依托指南，稳步前进——达比加群推动房颤管理指南更新
欧洲指南首次引入RE-LY试验和推荐达比加群
    房颤卒中预防的新型口服抗凝药物广义上分为两类即直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，达比加群酯属于前者。2010年ESC房颤管理指南首次将RE-LY（长期抗凝治疗随机评价）试验的结果和推荐写入指南：达比加群110 mg bid预防卒中和全身性栓塞与华法林相当，且大出血的发生率较低；达比加群150 mg bid预防卒中和全身性栓塞优于华法林，大出血的发生率与华法林相似。当口服抗凝药适用时，达比加群可作为华法林的替代治疗。
加拿大指南极力推荐达比加群
    达比加群已被批准在美国和加拿大使用，对于非瓣膜性房颤患者卒中的一级预防，2010年更新的“Canadian Stroke Strategy”指南推荐：⑴对于低危（CHADS2 1分）或中-高危（CHADS2≥2分）的房颤患者，应给予华法林或达比加群（A级证据）；⑵对于符合RE-LY试验纳入标准的房颤患者，应优先给予达比加群而非华法林（A级证据）；⑶对于给予达比加群治疗的患者，150 mg bid的剂量适合大多数个体，对于年龄≥80岁和有出血风险的患者，推荐110 mg bid的剂量（B级证据）。RE-LY试验中达比加群的平均治疗持续时间为20个月，有关其长期疗效和安全性目前正在研究中。对于非瓣膜性房颤患者卒中的二级预防，该指南推荐如下：⑴头颅影像学检查排除颅内出血或大面积脑梗死后，有短暂性脑缺血发作（TIA）的房颤患者应立即开始口服抗凝治疗（华法林或达比加群）（B级证据）；⑵对于符合RE-LY试验纳入标准的房颤患者，应优先给予达比加群而非华法林（A级证据）；⑶有急性缺血性脑卒中的大多数房颤患者最好在急性期住院时就开始口服抗凝治疗（华法林或达比加群）（A级证据）。
    对于常见临床情况（心脏复律、合并冠状动脉疾病「CAD」、有大出血风险的外科操作或诊断性操作以及发生卒中或大出血）的抗栓策略，2010年加拿大心血管学会（CCS）房颤指南（房颤和房扑卒中和全身性血栓栓塞的预防）做出详细推荐：⑴计划行电复律或药物复律、发病时间≥48小时或持续时间不明、血流动力学稳定的房颤或房扑患者，转复前3周或转复后4周推荐口服抗凝治疗（华法林或达比加群）。⑵合并稳定性CAD的房颤或房扑患者，基于卒中风险评分，推荐抗栓治疗（CHADS2 0分推荐阿司匹林；CHADS2≥1分，推荐口服抗凝治疗）；既往有急性冠状动脉综合征（ACS）病史或行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的房颤或房扑患者，基于卒中、再发冠状动脉事件以及出血风险（与联合抗栓治疗相关）的均衡评估，推荐抗栓治疗，有较高卒中风险的患者可使用阿司匹林＋氯吡格雷＋口服抗凝剂。⑶服用阿司匹林、氯吡格雷或口服抗凝剂的房颤或房扑患者拟行外科操作或诊断性操作时有发生大出血的风险，推荐根据卒中风险进行危险分层：若为低-中危(CHADS2≤2分)，推荐操作前停用抗栓药物（阿司匹林或氯吡格雷 7~10天，华法林 5天「INR 2~3」，达比加群 2天）。一旦操作后出血停止（大约24小时），应恢复抗栓治疗。若为极高危，应进一步考虑来自操作的大出血风险。
美国指南重点更新达比加群部分
    2011年ACCF/AHA/HRS房颤患者管理指南重点更新的内容为：有卒中或全身性栓塞危险因素的阵发性、持续性和永久性房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全（肌酐清除率＜15 ml/min）或严重肝脏疾病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可作为华法林的替代治疗预防卒中和全身性栓塞（Ⅰ类推荐，B级证据）。AHA 2011女性心血管疾病预防循证指南在房颤预防性药物干预中对达比加群也做出同样的推荐。
洞悉RE-LY试验，开启新的征程——达比加群对中国房颤卒中预防的临床启示
RE-LY试验中达比加群的安全性和疗效
    首都医科大学附属北京安贞医院的马长生教授谈到，2009年8月ESC年会上公布的RE-LY试验比较了达比加群和华法林预防房颤患者卒中或全身性栓塞的疗效和安全性，结果显示，达比加群150 mg bid可显著降低房颤患者卒中或全身性栓塞风险达35%（P<0.001)；达比加群两个剂量颅内出血、总出血事件和危及生命的大出血风险均显著低于华法林，达比加群110 mg bid大出血发生率较华法林降低20%（P=0.003）。达比加群150 mg的抗凝疗效明显优于华法林，110 mg的抗凝疗效与华法林相当，而且两个剂量的总出血事件均明显少于华法林。另外达比加群两个剂量随机化后ALT或AST>3倍正常上限的累计风险与华法林无显著差异，提示达比加群无肝脏毒副反应；常见不良事件中达比加群仅胃肠不适高于华法林，其他不良事件（如呼吸困难、眩晕等）均与华法林相当。此外，与传统的抗凝药华法林相比，达比加群还具有以下优势：固定剂量口服、与食物药物无相互作用、不需要常规监测等。此外，国际上已有药物经济学研究证明，就效价比而言，达比加群亦优于华法林。
    基于RE-LY研究结果，2010年10月19日美国FDA批准了达比加群用于房颤患者卒中预防的适应证。RE-LY试验中国患者资料的公布将有助于进一步评价达比加群在中国房颤患者中的抗凝疗效和安全性。同时，马长生教授也指出，目前我国房颤患者抗凝治疗率有限，接受抗凝治疗患者的INR达标率更低，新型抗凝药达比加群在中国的上市可能会改变这一现状。当然，达比加群在国人房颤患者中的疗效、安全性及效价比等需要进一步评价。
RE-LY研究中国患者的分析
    中国医学科学院阜外心血管病医院的朱俊教授谈到，我国共有11家医院参与，最终入选541例患者。事后亚组分析表明，中国入选患者的临床特点与其他国家基本一致；达比加群两个剂量组与华法林相比，预防脑卒中和全身栓塞的疗效与总试验结果一致。在不良事件，尤其是大出血方面，其发生率并不高于主试验的结果，相反中国患者大出血发生率偏低。值得一提的是，在中国，华法林组INR控制率为60%以上。因此，RE-LY试验的总体结果完全适合于中国患者。另一方面，RE-LY试验事前预设诸多亚组，包括性别、年龄、肾功能等，通过这些亚组分析最终得出的结论为：在不同亚组患者中，达比加群的疗效和安全性与总试验结果基本一致。RE-LY试验结果公布后，欧洲和美国房颤指南都进行了更新，这将在很大程度上推动中国房颤患者抗凝治疗策略的发展，也为中国房颤患者的抗凝治疗提供了新的方法。