中国CVD与糖尿病共病的现状

　　胡大一教授首先介绍了我国CVD与糖尿病共病的现状。目前，我国CVD和糖尿病的患病率均处于上升阶段。而且，CVD及其危险因素与糖尿病共病的现状不容乐观。中国心脏调查发现，冠心病人群约2/3存在糖代谢异常。CONSIDER研究显示，我国高血压患者中51.4%合并糖代谢异常。DYSIS研究结果显示，我国血脂异常人群的中位HbA1c为6.80%，葡萄糖负荷后2小时血糖12.41 mmol/L，显著高于一般人群。对急性卒中住院患者糖代谢异常情况进行的调查显示，68.7%的卒中患者存在糖代谢异常。3B 研究（中国2 型糖尿病患者CVD危险因素--血压、血脂、血糖的全国性评估研究）对我国104家医院25 450例糖尿病患者合并CVD 危险因素的状况进行了调查。研究发现，在2型糖尿病患者中，仅存在糖尿病的占28%，合并高血压的占60%，合并血脂异常的占42%，高达30%的患者同时合并血压、血脂和血糖异常。此外，超重/肥胖是糖尿病患者合并的另一CVD危险因素，因此降血糖同时还需要关注体重，尤其是内脏脂肪和腰围。胡大一教授最后呼吁，心内科医生与内分泌科医生应联合起来，共同重视CVD患者血糖异常的诊断和治疗，共同参与CVD与糖尿病的防治工作。

　　GLP-1受体激动剂开创2 型糖尿病治疗新时代

　　杨文英教授在会上回顾了GLP-1受体激动剂的问世及发展历程。GLP-1 受体激动剂的发展经历了80 多年。自2009 年GLP-1 受体激动剂正式获批上市后，其日益受到关注，在国际治疗指南中的地位迅速提升。GLP-1 受体激动剂能够促进胰岛素分泌进而发挥降血糖作用。其同时作用于胰腺α、β 细胞，葡萄糖浓度依赖性地诱导胰岛素分泌和合成，不影响低血糖时的反调节应答，这一降血糖特性消除了患者对糖尿病治疗药物造成严重低血糖的忧虑。在安全有效降血糖同时，GLP-1受体激动剂还具有多重有益生理作用，尤其是减重和潜在的心血管保护作用。其一方面作用于中枢神经，降低食欲，增加饱腹感从而降低能量摄入；另一方面作用于胃肠道，延迟胃排空和减少胃酸分泌，从而有效降低体重。其保护与改善心脏功能可能作用机制包括：a.对于肾脏：当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿； b.对于心脏：增加心肌葡萄糖摄入，通过非胰岛素机制（包括一氧化氮合成、p38 MAP激酶活性和GLUT-1转运等机制）以及活化抑凋亡激酶发挥作用；c.对于血管系统：通过一氧化氮依赖性血管舒张和减少TNF-a介导的PAI-1分泌发挥作用。 综上，GLP-1受体激动剂的上述潜在作用无疑为CVD合并糖尿病患者带来了福音。

　　利拉鲁肽心血管获益的循证解读

　　当前中国市场的GLP-1 受体激动剂中，以与人GLP-1同源性最高的利拉鲁肽的关注度最高。母义明教授解读了利拉鲁肽心血管获益的循证证据。LEAD 研究在全球40 多个国家纳入4000余例2 型糖尿病患者，观察了利拉鲁肽单药和与其他口服治疗药物联合应用的疗效和安全性。研究结果显示，利拉鲁肽不仅安全有效降血糖，而且可以减重、降压、全面有效干预血脂、心血管标志物多种危险因素。利拉鲁肽单用或联合其他传统降血糖药物均能显著降低HbA1c 水平。1.8 mg利拉鲁肽单用或与其他药物联用均可明显降低患者体重且维持52周， CT扫描可见，利拉鲁肽减少的主要是内脏脂肪。利拉鲁肽单用或联合其他传统降血糖药物均能有效降低2 型糖尿病患者的收缩压，维持收缩压下降达26 周。利拉鲁肽对2 型糖尿病患者血脂谱、常见心血管风险生物标志物BNP、CRP、PAI-1 也显示出良好的改善效果。目前，一项评估利拉鲁肽长期心血管安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究LEADER??研究正在开展。未来，LEADER??研究将能够提供更多利拉鲁肽心血管安全性及心血管获益的结论性数据。

　　GLP-1 对梗死心肌的保护作用

　　陈韵岱教授报告了GLP-1对梗死心肌保护作用的最新研究进展。基础研究表明：大鼠心肌细胞、心内膜及人内皮上均有GLP-1 受体表达。在体外培养的人脐静脉内皮细胞上，GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽显著降低NADPH 氧化酶gp91phox 与p22phox 亚基mRNA 的表达，剂量依赖性地减少氧自由基的产生，增加超氧化物歧化酶2（SOD）、过氧化氢酶与谷胱甘肽过氧化物酶的水平。在小鼠心肌梗死模型中研究利拉鲁肽预处理对心肌梗死病生理影响，结果证实，利拉鲁肽治疗28 天，小鼠心肌梗死面积缩小，28天生存率显著提高。基于临床前大量有利研究结果，研究人员进行了急性心肌梗死患者利拉鲁肽干预的临床研究。研究表明，利拉鲁肽能改善患者的血糖和左室功能，显著降低心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶（CKMB）和肌钙蛋白T（TnT）。本研究显示，对于急性心肌梗死患者，利拉鲁肽的安全性很高，发生低血糖风险低，且未见急性胰腺炎的发生。陈教授最后总结认为，综合临床前和临床研究，利拉鲁肽对心血管系统的保护作用是显著的，这种集多种效果于一身的特点是现有糖尿病治疗药物所不具备的。

　　Q&A

　　如何起始利拉鲁肽治疗？  目前，国内利拉鲁肽说明书推荐，其适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。尽管如此，杨文英教授强调，利拉鲁肽在欧美完成了起始一线单药治疗的相关研究，获得美国FDA批准的单药治疗的适应症*。

　　急性冠脉综合征患者可否应用利拉鲁肽？  对此专家们发表了不同的观点。其中，杨文英教授建议，为避免GLP-1受体激动剂的胃肠道反应诱发心绞痛，急性冠状动脉综合征或不稳定心绞痛患者不推荐应用该药。陈韵岱教授则提出，对微血管的保护应该尽早开始。就说明书而言，心肌梗死并非是利拉鲁肽的禁忌证。

　　体重正常患者是否适用利拉鲁肽治疗？  杨文英教授强调，利拉鲁肽降低体重与基线BMI具有较好的一致性。考虑到费用问题，目前对采用其他方法治疗效果不佳的肥胖患者应用利拉鲁肽更为合理，易被患者接受。母义明教授支持这一观点，并强调对体重正常的患者，除非所有其他降血糖药物效果不佳，才选择该药物。

　　GLP-1受体激动剂的胰腺安全性如何？  杨文英教授引用今年《新英格兰医学杂志》发表的美国与欧盟两大药监部门的声明对此进行了解释：美国与欧盟两大药监部门对GLP-1类药物的毒理学研究、RCT研究和回顾性分析结果进行了总结。毒理研究及RCT研究均表明，这类药物与急性胰腺炎及胰腺癌没有因果关系，至于目前结果并不一致的回顾性研究，则需进一步的研究。因此，临床医生在应用时应遵循说明书合理使用。

　　* 目前中国利拉鲁肽注射液说明书：适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。