全国合理用药监测办公室 孙忠实教授

　　辨析药品概念

　　孙教授介绍，按管理类别讲，药品批准上市有3类：原研药、仿制药和Me-too药（又叫派生药），这在世界范围内都一样。原研药是原创药，又叫新药、商品名药、专利药。通常只允许原研药有商品名。以阿托伐他汀为例，只有原研药允许叫立普妥，仿制药只能叫阿托伐他汀。这是为了尊重、保护创新药，维持其市场竞争力，维护原研药应有的品牌效应。

　　WHO和世界各国都鼓励生产仿制药，使用仿制药，目的是解决广大患者的可及性，但前提是质量、疗效和安全性与原研药基本一致。

　　我国大多数药厂是小药厂，资金短缺，无法负担开发新药的费用，只能仿制。据统计，我国5400余个药厂基本每个都是以仿制药为主，市场上应用的仿制药占97%。仿制药是以原研药为蓝本，药品成分、适应证、剂量等都模仿原研药的仿制品。首先，由于原研药在申报专利时，核心的工艺部分可以保密的，所以仿制药不可能100%和原研药一样。也因此，仿制药没有专利。其次，按照国际惯例，仿制药价格应比原研药低。一种原研药的投入，国际均价为15亿美元，最高可达26~30亿美元，研发时间是10~15年。而仿制药平均研发时间为3年，平均投资200~300万美元，因此仿制药投入非常少，美国市场上仿制药应用也已达到60%。由于没有专利，仿制药的价格应是原研药的1/6~1/3，这是国际潜规则。

　　第三种Me-too药又叫派生药，在我国市场临床用药占80%。虽然仿照原研药，但稍微改变原研药的化学结构。例如，现在市场上有7种他汀，严格意义上讲都是来源于美伐他汀的派生药。派生药的优势在于修饰了原研药，往往可以获得更好的疗效，堪称“仿中有创、创中有新”。正因为派生药也属于创新，所以国外也授予派生药专利，但专利期短于原研药，一般为10年。

　　既然派生药是仿中有创，所以也算在新药的范畴，所以各个国家都鼓励大量投资派生药，因其更容易研发。一般而言，受到化学结构的限制，派生药的昌盛期通常为20~30年，种类为10~20个。

　　高标准才有高质量

　　我国是仿制药大国，97%是仿制药，我国几乎100%药厂以仿制药为主打产品，创新太少，但最近10年有所改观。正因为我国仿制药多，一种药可能有上百家药厂仿制，由此能想象仿制药的质量水平。

　　仿制药不可能100%模仿原研药，除原研药工艺保密之外，主要原因是国家标准偏低。各国仿制药只有一个标准，即生物等效性，生物等效性合格的仿制药才能批准上市。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给予相同剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数应无显著差异。仿制药和原研药在人体内不同时间点的血药浓度近似方可批准上市，但近似的标准各国不同（表）。美国食品药品监督管理局（FDA）规定，曲线下面积（AUC）近似度为80%~125%，峰浓度（Cmax）80%~125%即可认定仿制药合格。加拿大和欧盟标准更高，AUC下限为90%，事实上做到这一点很难。

表. 各国对仿制药生物等效性的相关要求

*受试与参照药品AUC比值的90%置信区间；**受试与参照药品Cmax比值的90%置信区间。

　　中国作为一个仿制药的生产大国，其生产的仿制药质量必然是众所关心的问题。我国仿制药生产一直陷入“只仿药，不仿工艺、流程及晶型”的怪圈。比如阿托伐他汀原研药（立普妥）结构是晶型结构，而仿制药结构为粉末（图）。由于晶型不同，必然造成药物稳定性、生物利用度、疗效和安全性的差异。一般认为晶型与非晶型的疗效会相差1~3倍。业内人士认为，我国部分仿制药的质量与原研药相比，在临床上的表现不尽如人意，相当一部分属“安全、无效”和“安全、不怎么有效”。

图. 原研药的晶型和仿制药的非晶型

　　最近，2088位医生和97位药剂师参与一项调研，87.5%认为进口原研药的质量更好，仅1.1%参与者对国产仿制药的质量较有信心，认为两者的质量差不多的者占7.8%。单从个人角度出发，在处方化学药物时，大部分医生（79.2%）也更倾向于处方原研药。

　　质次仿制药延误病情，错过最佳治疗时间，失去改善生活质量的机会。2011年欧洲血液病协会报道了伊拉克进行的一项换用仿制品的研究，结果显示，该研究共纳入126例慢性髓性白血病（CML）患者，在服用原研获得完全血液学反应之后，换用α晶型仿制药治疗3个月后，就有17%的患者疾病进展到晚期；6个月后又有16%的患者丧失疗效。基于这个研究，著名的药物经济学专家Botteman等对患者进行生存模型分析，换用仿制品的患者平均1.58年就出现疾病恶化，而继续原研药治疗的患者14.51年无疾病进展。

　　加强质量管控是关键

　　为贯彻落实《国家药品安全“十二五”规划》国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2012年7月15日发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》明定，凡是2007年10月1日前批准的仿制药将分批实施，预计6~10年完成。一批质量低下，重复率高的仿制药将被市场淘汰。2013年2月16日，CFDA正式颁布《仿制药质量一致性评价工作方案》，这是《国家药品安全“十二五”规划》的重要任务。75个品种被列为第一批。一致性评价的关键内容包括原料一致性（溶出度、杂志、粒度、晶型、手性），制剂一致性（稳定性、API、包装和杂质）以及生物等效性（安全性和有效性）。这比过去仅要求生物等效性的要求严格很多，只有这样才能提高药厂的创新能力、开发能力和生产能力。

　　孙教授最后强调，国家应该早日出台国家药物政策，对药物生产、流通、管理、使用等问题作出原则性的顶层规划和政策，为我国早日成为仿制药的强国而努力。