ACC 2020会议期间，关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的研究新进展有哪些？本文带您快速浏览，一文读遍所有关键信息。

 

　　要点概述

 

　　1、PARADIGM-HF研究新分析显示：在射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中，沙库巴曲缬沙坦可显著降低肝功能检查异常发生率；对背景治疗药物影响很小，且有利于促进遵指南药物治疗；CV或非CV事件均降低HFrEF患者生活质量。

 

　　2、PARAGON-HF研究的新分析显示：在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中，沙库巴曲缬沙坦可显著降低NT-proBNP水平，且不受性别和LVEF影响；沙库巴曲缬沙坦的治疗有效性和临床获益不受年龄和SBP水平影响。

 

　　3、假定安慰剂分析显示：与假定安慰剂对比，在整个EF范围内均可观察到沙库巴曲缬沙坦治疗获益，可降低心衰患者的不良心血管事件风险46%，且在降低不同终点事件风险的疗效具有一致性。

 

　　一、PARADIGM-HF研究新数据：HFrEF患者

 

　　1、肝功能检查异常（LFTs）

 

　　研究者评估了在PARADIGM-HF研究中（n=8232），LFTs对主要终点（心衰住院或CV死亡）、全因死亡的影响，以及沙库巴曲缬沙坦对LFTs的作用[1]。结果发现，12%受试者总胆红素>20.5 μmol/L，7.1%碱性磷酸酶>130 U/L。多变量Cox模型显示，校正多因素后，在传统的LFTs指标中总胆红素是最强有力的预后预测指标，包括主要终点（P<0.001）、心衰住院（P<0.001）、CV死亡（P=0.04）和全因死亡（P=0.009）。Kaplan-Meier曲线显示，总胆红素水平升高与所有不良结局风险增加均相关。随机化后，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者LFTs水平显著低于依那普利组，包括总胆红素、碱性磷酸酶、AST、ALT等多种指标（图1）。

 

　　研究者得出结论：LFTs在HFrEF患者中很常见，且是CV不良结局的独立预测因素；与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可显著降低LFTs。

 

图1. 沙库巴曲缬沙坦降低各种肝功能异常指标水平

 

　　2、遵指南药物治疗（GDMT）

 

　　HFrEF患者起始沙库巴曲缬沙坦治疗是否会影响GDMT？研究者开展了一项对PARADIGM-HF的治疗期（on-treatment）分析，评估基线和12个月随访期间β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的使用和剂量，并比较不同治疗组间的新起始用药和停药率[2]。结果发现，基线时β受体阻滞剂和MRA的使用率分别为87%和55%。这些药物的剂量水平在研究期间相似，在不同治疗组间也无差异（均P>0.05）。12个月随访期间新起始β受体阻滞剂（9.0% vs. 10.2%）和MRA（7.6% vs. 9.2%）治疗的情况并不多见，且在不同治疗组间并无差异（均P>0.05）。但与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦治疗组患者MRA停药率更低（6.2% vs. 9.0%，P<0.01，图2）。

 

　　研究者得出结论：起始沙库巴曲缬沙坦治疗不影响其他GDMT药物剂量，而且与依那普利比，能够降低MRA停药率。因此，启用沙库巴曲缬沙坦治疗，对背景治疗的药物影响非常微小，而且有利于促进MRA的应用。

 

图2. 12个月时，沙库巴曲缬沙坦组患者MRA停药率更低

 

　　3、健康相关生活质量（HRQL）

 

　　HFrEF患者发生临床事件将对其生活质量造成怎样的影响？研究者通过生活质量问卷（KCCQ和EQ5D）对PARADIGM-HF研究进行了一项新分析[3]。结果发现，3年期间，共有30%（n=2495）患者发生CV住院事件，11%（n=925）患者发生非CV住院事件。HRQL在事件发生后头30天显著下降，并在1年后仍有下降。以CV住院为例，KCCQ评分在头30天和1年后分别下降9.6分和2.3分，EQ5D评分分别下降5.0分和2.0分。表1列出了3年期间非致死性事件发生后平均HRQL的变化。

 

　　研究者得出结论：CV或非CV事件均降低HFrEF患者HRQL，尤其在卒中和心源性猝死复苏后。预防非致死性事件有利于预防HRQL下降。

 

表1. 临床事件对HFrEF患者生活质量的影响

 

 

　　1、NT-proBNP亚组分析

 

　　PARAGON-HF研究亚组分析揭示了沙库巴曲缬沙坦对心衰重要生物标志物NT-proBNP的影响[4]。基线时所有入选患者均接受了NT-proBNP检测，超过2700例患者还进行了随后5个时间点的检测。结果显示，HFpEF患者基线NT-proBNP水平可强烈预测心衰事件，但不影响沙库巴曲缬沙坦的治疗效果（交互P=0.96）。16周时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低NT-proBNP 19%（P<0.001，图3）。而且，该作用不受性别和LVEF影响。该结果证实：NT-proBNP水平对HFrEF和HFpEF患者的预后相关性一致，即NT-proBNP水平越高，患者预后越差；与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可持续降低NT-proBNP，且无论性别和LVEF高低均可获益。

 

图3. PARAGON-HF研究期间NT-proBNP的变化

 

　　2、年龄亚组分析

 

　　研究者将PARAGON-HF研究人群按年龄分为3个亚组（<65岁、65~74岁以及≥75岁），评估年龄对沙库巴曲缬沙坦治疗有效性和安全性的影响[5]。结果显示，HFpEF患者年龄不影响沙库巴曲缬沙坦的治疗有效性，包括降低主要复合终点（心衰住院或心血管死亡，交互P=0.41，图4）以及心衰住院单独终点（交互P=0.95）。LVEF≤57%的HFpEF患者从沙库巴曲缬沙坦治疗中的获益，也不受年龄影响。沙库巴曲缬沙坦组高血钾和肾功能损害发生率更低，与年龄无关。该亚组分析证实，沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中的治疗获益不受年龄影响，且安全性好。

 

图4. HFpEF患者年龄不影响沙库巴曲缬沙坦对主要终点的治疗效果

 

　　3、SBP亚组分析

 

　　研究者将PARAGON-HF研究人群（n=4795）按基线SBP分为4个亚组（<120、120~129、130~139和≥140 mm Hg），评估SBP对沙库巴曲缬沙坦治疗有效性和安全性的影响[6]。结果显示，无论基线还是治疗过程中，平均SBP在120~129 mm Hg的HFpEF患者所有结局风险最低；基线SBP≥140 mm Hg是不良预后的预测因素。4周时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦更多降低SBP达5.2 mm Hg（95%CI：4.4~6.0），且降压效应不受基线SBP水平影响；在沙库巴曲缬沙坦治疗组，女性降压幅度大于男性（6.3 vs. 4.0 mm Hg，交互P=0.005）；EF>57%患者降压幅度略大于EF≤57%者（5.8 vs 4.6 mm Hg，交互P=0.08）。SBP的变化与KCCQ-OSS无关（P=0.40），但与NT-proBNP的变化具有相关性（P<0.001）。沙库巴曲缬沙坦的治疗效果不受基线SBP水平及降压效果的影响，且与性别无关（表2）。该研究为进一步探索HFpEF患者的血压控制策略提供了更多依据。

 

表2. 沙库巴曲缬沙坦治疗效果与SBP的影响

 

　　三、假定安慰剂分析：HFrEF+HFpEF患者，整个EF范围内的临床获益

 

　　研究者将PARADIGM-HF和PARAGON-HF研究（n=13，194）以及CHARM-Alternative和CHARM-Preserved研究（n=5050）数据进行了合并，通过数学方法计算出沙库巴曲缬沙坦与假定安慰剂相比的治疗有效性[7]。结果显示，整个EF范围内，与安慰剂比，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点复发风险46%（P<0.001，图5）。沙库巴曲缬沙坦获益与EF之间呈非线性关系，当EF≤60%，均能观察到沙库巴曲缬沙坦的整体获益（RR=0.50，95%CI：0.41~0.61，P<0.001）。此外，与安慰剂相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低首次发生主要终点风险28%，降低首次心衰住院风险33%，降低CV死亡风险24%，降低全因死亡风险17%（均P<0.02）。

 

　　该结果证实，在整个EF范围内，沙库巴曲缬沙坦治疗可降低心衰患者的不良心血管事件风险，最佳获益范围为EF≤60%。

 

图5. 在整个EF范围内，沙库巴曲缬沙坦的主要终点获益曲线

 

　　参考文献

　　1. Suzuki K， et al. Liver function and prognosis， and influence of sacubitril/valsartan in patients with heart failure with reduced ejection fraction. Presented at ACC2020.

　　2. Effect of Sacubitril/Valsartan vs. Enalapril on Changes in Background Medical Therapy Over Time in the PARADIGM-HF Trial. Presented at ACC2020.

　　3. Polanczyk CA， et al. Impact of cardiovascular and non-cardiovascular hospitalization on quality of life in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Presented at ACC2020.

　　4. Cunningham J， et al. Effect of Sacubitril/Valsartan on NT-proBNP in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: The PARAGON-HF Trial. Presented at ACC2020.

　　5. Vardeny O， et al. Influence of Age on Efficacy and Safety of Sacubitril/Valsartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Presented at ACC2020.

　　6. Selvaraj S， et al. Systolic Blood Pressure in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Treated With Sacubitril/Valsartan. J Am Coll Cardiol. 2020. Published online.

　　7. Vaduganathan M， et al. A putative placebo analysis of the effects of sacubitril/valsartan in heart failure across the full range of ejection fraction. Eur Heart J. 2020. Published online. doi:10.1093/eurheartj/ehaa184

 

 

　　注：沙库巴曲缬沙坦钠片目前在中国获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭