编者按：2018年心力衰竭大会于5月26日在奥地利维也纳召开，大会特设利尿剂抵抗防治策略分论坛，《国际循环》邀请西安交通大学第一附属医院的马爱群教授对分论坛的内容进行精彩解读。

　　

西安交通大学第一附属医院 马爱群教授

 

　　利尿剂抵抗是指心力衰竭患者应用利尿剂治疗时，当联合口服大剂量噻嗪类和袢利尿剂，患者24小时尿量仍小于500 ml，可定义为利尿剂抵抗。

 

　　利尿剂抵抗多发生在心力衰竭急性失代偿患者中，并与心功能恶化危险、再住院率及死亡率显著相关^{1， 2}。利尿剂抵抗在临床上并不少见，对于纽约心功能评级为III~IV级的心力衰竭患者，其中大约30%可发生利尿剂抵抗。

 

　　足够剂量的利尿剂必需肾小球滤过到达肾小管作用于其靶点才能发挥利尿作用。因此，任何影响利尿剂到达治疗靶点及其与靶点相互作用的因素，都可影响效果。因此，心力衰竭时利尿剂抵抗的机制主要包括以下几个方面1：

 

　　1. 利尿剂到达其靶部位的量减少：

　　（1）利尿剂吸收减少：心力衰竭时胃肠道淤血影响口服利尿剂利尿的吸收；（2）利尿剂转运障碍：大多数袢利尿剂、噻嗪类利尿剂在血浆中与血白蛋白结合后运输到肾小球，心力衰竭时血白蛋白降低，结合状态利尿剂减少则会使其向失活状态转变；（3）肾脏血流减少：肾小球滤过率下降，滤过的利尿剂减低，则到达治疗靶点的利尿剂减少；（4）转运体竞争：利尿剂通过阴离子转运体运输到肾小管腔中，心力衰竭时血浆中有机阴离子增加可竞争性结合阴离子转运体，从而使得到达治疗靶点的利尿剂减少。

 

　　2. 醛固酮逃逸现象

 

　　3. 其他因素：肾小管重构，对利尿剂反应性降低；低血容量状态；血管加压素分泌增；BNP抵抗，即肾脏对利钠肽反应性降低。

 

　　二、利尿剂抵抗的处理措施

 

　　对于出现利尿剂抵抗的患者，尤其是院外患者，首先应判断患者的依从性，并排除是否应用影响利尿剂效果的药物，如非固醇类抗炎药，其次可考虑更换其他种类的袢利尿剂，研究显示布美他尼与托拉塞米比呋塞米具有更高的生物利用度3， 4。也可考虑改变利尿剂的给药方式，研究显示相比口服，静脉输注或持续滴注可以取得更好的利尿效果5， 6。如果以上方式均无法奏效，则可考虑以下措施：

 

　　1. 联合应用利尿剂

　　联合应用不同作用靶点的利尿剂可增加利尿效果，但也会造成电解质紊乱。目前，临床上尚无关于如何联合应用的共识，临床医师多根据经验采用不同联合方式，通常在袢利尿剂的基础上加用其他种类的利尿剂。利尿剂联合应用要点：（1）噻嗪类与袢利尿剂联合，应用可以增加利尿效果，但容易造成低钾；（2）噻嗪类与袢利尿剂单独或同时与氨苯蝶啶联合应用，既可以增加利尿效果，同时可减少低钾发生；（3）噻嗪类与袢利尿剂亦可与醛固酮系统拮抗剂联合应用，亦有增加利尿效果，同时减少低钾发生的作用；（4）低血钠时可以联合应用血管加压素V2受体拮抗剂，以保钠利水；（5）不主张联合应用的有：同类药物联合；作用远曲肾小管保钾利尿剂与醛固酮系统拮抗剂联合应用；亦不主张醛固酮拮抗剂与醛固酮受体拮抗剂联合应用。

 

　　2. 加用新型利尿剂

　　联合应用血管加压素受体2拮抗剂（Vasopressin Type 2）具有利尿作用，但不影响电解质，并能拮抗心脏局部的血管加压素、心房利钠肽（ANP）、内皮素-1（endothelin-1）以及血管紧张素转化酶的心脏毒性作用。AVP受体拮抗剂包括考尼伐坦、利伐普坦和托伐普坦等，但目前只有托伐普坦有应用于心力衰竭患者的临床研究。2016年欧洲心力衰竭指南推荐托伐普坦药物用于急性心力衰竭的治疗，作为IIb类推荐，用于使用其他正兴肌力药物仍伴有心源性休克的急性心力衰竭。尤其是对于伴有明显容量超负荷和难治性低钠血症者⁷。

 

　　3. 改善肾脏血流状态

　　1）多巴胺低剂量的多巴胺能扩张肾血管、增加肾血流量，保护肾功能从而增强利尿剂的反应。2013年美国ACCF/AHA指南对HF患者利尿剂抵抗者推荐加用低剂量多巴胺可增加肾脏灌注、改善肾功能以增加利尿剂的利尿效果（IIb类推荐）。Elkayam等研究发现，低剂量多巴胺等显著增加慢性心力衰竭患者的肾血浆流量8。对于急性失代偿性心力衰竭患者，回顾性研究显示，在应用呋塞米的基础上，加用低剂量多巴胺，能缩短住院日，减少30天再住院率9。因此，多巴胺可用于急性失代偿性心力衰竭以及利尿剂抵抗患者。

 

　　2）改善低血容量状态近年来低血容量在急性心力衰竭（5%）和难治性心力衰竭中的作用越来越受到临床医师的重视。低血容量常见原因包括利尿剂使用过度；利钠肽和血管加压素分泌过多、失衡；低蛋白血症等。如何治疗心力衰竭低血容量状态，尚缺乏可信的临床研究。处理原则：补充血容量，以白蛋白为主，每天可以补充生理盐水500 ml以内。伴低钠血症者以补充生理盐水为主，同时应用血管加压素V2受体拮抗剂。在补充血容量时，同时应用利尿剂，方法同上述。

 

　　4. 糖皮质激素的应用

　　动物和临床研究均显示糖皮质激素能增加肾脏对利尿剂的反应，促进肾脏排水、排钠，改善利尿剂抵抗10。其机制包括以下几方面：1）扩张肾血管，从而增加肾血流量及肾小球滤过率，其增加肾血流量的作用可能是通过促进NO释放有关11；2）增强利钠肽的效应：糖皮质激素能促进ANP的合成，作用于肾脏，促进利钠肽受体表达，增加利钠肽的利尿、利钠效果12；3）作用于下丘脑，促进NPR-A表达，增强ANP的效果，从而减少水的摄入13。4）反馈调节作用，外源性皮质激素可以通过抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，从而减少醛固酮的分泌，改善醛固酮逃逸。Chao Liu等纳入了13例慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者，经联合应用利尿剂无效后，加用泼尼松治疗，明显减轻患者容量负荷、改善症状及肾功能14。短期应用糖皮质激素能降低血肌酐、不会使心功能恶化15， 16。糖皮质激素应采用短期冲击治疗方法：强的松40 mg，顿服1周，逐渐减量，总疗程不超过3周，必要时可重复。

 

　　5. 器械治疗

　　超滤对于急性失代偿性心力衰竭容量的控制及预后优于袢利尿剂17， 18。具有良好的血流动力学效应，不导致电解质紊乱，不激活神经内分泌系统。对于伴利尿剂抵抗的急性失代偿性心力衰竭，肾脏超滤治疗是有效而安全的一项措施19。心力衰竭患者超滤治疗的最佳适应证，即为利尿剂抵抗或效果不佳。对于容量负荷增加导致急性心力衰竭，需尽快改善症状者也可选择超滤治疗。

 

　　参考文献

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　　2. ter Maaten JM， Dunning AM， Valente MA， Damman K， Ezekowitz JA， Califf RM， Starling RC， van der Meer P， O’Connor CM， Schulte PJ， Testani JM， Hernandez AF， Tang WH and Voors AA. Diuretic response in acute heart failure-an analysis from ASCEND-HF. American heart journal. 2015;170:313-21.

　　3. Vargo DL， Kramer WG， Black PK， Smith WB， Serpas T and Brater DC. Bioavailability， pharmacokinetics， and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure. Clinical pharmacology and therapeutics. 1995;57:601-9.

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　　7. Ponikowski P， Voors AA， Anker SD， Bueno H， Cleland JG， Coats AJ， Falk V， Gonzalez-Juanatey JR， Harjola VP， Jankowska EA， Jessup M， Linde C， Nihoyannopoulos P， Parissis JT， Pieske B， Riley JP， Rosano GM， Ruilope LM， Ruschitzka F， Rutten FH， van der Meer P， Authors/Task Force M and Document R. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European heart journal. 2016.

　　8. Elkayam U， Ng TM， Hatamizadeh P， Janmohamed M and Mehra A. Renal Vasodilatory Action of Dopamine in Patients With Heart Failure: Magnitude of Effect and Site of Action. Circulation. 2008;117:200-205.

　　9. Aziz EF， Alviar CL， Herzog E， Cordova JP， Bastawrose JH， Pamidimukala CK， Tojino A， Park TS， Musat D and Kukin M. Continuous infusion of furosemide combined with low-dose dopamine compared to intermittent boluses in acutely decompensated heart failure is less nephrotoxic and carries a lower readmission at thirty days. Hellenic journal of cardiology : HJC = Hellenike kardiologike epitheorese. 2011;52:227-35.

　　10. Liu C and Liu K. Effects of glucocorticoids in potentiating diuresis in heart failure patients with diuretic resistance. Journal of cardiac failure. 2014;20:625-9.

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