方唯一 侯旭敏 上海交通大学附属胸科医院

在过去的20年，随着经皮冠状动脉介入（PCI）技术的蓬勃发展，冠心病的治疗已进入了“微创时代”， 而药物洗脱支架（DES）的出现更是攻克了“支架内再狭窄”的壁垒，使PCI获得了更广泛的适应证，因此围手术期的药物治疗，特别是抗栓治疗显得格外重要。 尽管阿司匹林+氯吡格雷的二联疗法已成为PCI抗栓治疗的共识，但近年来在围手术期的多种抗凝药物联合治疗是否增加出血风险、氯吡格雷的最佳负荷剂量以及维持时间、GP IIb/IIIa受体拮抗剂是否有效、低分子肝素能否替代普通肝素等问题，仍旧困扰着许多临床医生。

出血并发症

对已经予以抗凝治疗的患者（华法林、肝素）在行PCI后再给予抗血小板治疗，目前尚未达成共识，如何平衡防止支架内血栓、瓣膜血栓、血栓栓塞以及出血并发症之间的风险，是临床医生面对的难题。已有研究显示，阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素（或华法林）的三联抗凝治疗，出血风险比单用二联治疗高出5倍以上，30天的大出血并发症发生率为1%~15%。长时间的三联用药，6和12个月大出血并发症的发生率为12.5%和21%，而临床疗效与二联相当。多数大出血事件发生在三联用药的2~10个月，因此短期应用可能更为安全。

出血相关的危险因素包括：①>75岁的高龄患者，②过度抗凝，③过早应用肝素/低分子肝素/血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂，④女性患者，⑤体形消瘦患者，⑥肾功能衰竭患者，⑦消化道疾病患者。尽管对于PCI患者需考虑再狭窄风险，但是同毁灭性的大出血和血栓/血栓栓塞并发症相比则危险性要小，因此如果选择三联抗凝治疗，必须监测国际标准化比值（INR），避免使用过大剂量，老年患者慎用，尽量选择桡动脉入路，短期应用。

术前氯吡格雷的最佳负荷剂量及维持时间

CURE、PCI-CURE和CREDO研究（300 mg负荷剂量＋75 mg/d）均证实及早应用氯吡格雷可降低PCI术前和术后的缺血事件发生率，PCI-CLARITY研究发现即使急性期溶栓后，PCI前应用氯吡格雷（300 mg）也可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38%，出血危险并无显著增加。

氯吡格雷的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，药代动力学研究显示300 mg氯吡格雷在服用3~6小时后即达到最大抑制效果，但临床资料提示在PCI术前15~24小时予以300 mg负荷剂量可达到完全的临床疗效；600 mg负荷剂量主要针对那些需行急诊PCI但术前未服过抗血小板药的患者，最好是在术前1~2小时前给予，如果术前服药时间不允许，也可术前临时服用；900 mg的负荷剂量临床效果未显示优于600 mg，但出血并发症发生率增多。目前，美国心脏病学学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/欧洲心脏学会（ESC）和我国的介入治疗指南均建议，氯吡格雷的使用应为PCI术前6小时以上预先给予负荷量300 mg；PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450～600 mg）只是较常规的负荷量300 mg发挥更快的抗血小板作用，从而使紧急介入治疗的患者在时间效果上获益更多，所以在6小时内行PCI患者可加大负荷剂量至600 mg，但是该剂量对于高危PCI而言能否与GP IIb/IIIa受体拮抗剂合用尚未清楚。总之，氯吡格雷最佳的负荷剂量，还需要进一步研究证实。

PCI术后氯吡格雷的应用时间一直是研究热点，尤其是BASKET-LATE研究显示DES具有比裸金属支架（BMS）更高的晚期支架内血栓发生率，因此，随后大量的临床研究着眼于 DES的血栓发生率及氯吡格雷的应用时间。一项包括10个大规模临床试验、5030例患者的荟萃分析显示，支架血栓的发生率在DES为0.58%，BMS为0.54%（P=1.0）；韩国一项研究显示，DES的血栓发生率为0.8%，晚期血栓发生率为0.6%，血栓事件的预测因子包括：抗血小板药物终止，急性心肌梗死行急诊PCI，总支架长度。近期的欧洲研究显示DES的早期血栓发生率为1.0%，晚期血栓为0.35%，影响因素包括停用氯吡格雷和分叉病变。因此，选择DES时预防血栓的关键不在于选择何种支架，而是抗血小板药物的应用时间，氯吡格雷最好能持续应用12个月甚至更长。

目前的指南推荐：置入BMS后，氯吡格雷75 mg/d至少应用1个月；西罗莫司涂层支架术后，75 mg/d至少3个月；紫杉醇涂层支架术后，75 mg/d至少6个月，如无出血风险可至12个月（出于对费用和出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短：BMS术后至少2周，西罗莫司涂层支架术后2～3月，紫杉醇涂层支架术后6个月）。由于有迟发血栓形成的报道，而停用氯吡格雷是独立的危险因素，因此应根据患者的具体情况考虑延长使用氯吡格雷。但是，PCI术后的血栓形成一直是未解的难题：在接受PCI治疗的患者中，哪些有可能形成血栓？哪些是真正应该服药的患者？如何发现这些患者？哪些应该三联抗血小板治疗而哪些应该二联抗血小板治疗？到底这些患者服药多长时间是有效、安全的? 对中国人来说，长期服用氯吡格雷到底多大剂量是安全有效的？

GP IIb/IIIa受体拮抗剂的疗效

目前有临床试验证据的三种静脉制剂为阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班。

大量的临床试验如EPIC、EPILOG、EPISTENT和CAPTURE等均显示阿昔单抗+普通肝素可降低PCI手术患者30天的联合终点（死亡、心肌梗死复发、血运重建），但大出血风险增高。ADMIRAL试验发现，在ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者中应用阿昔单抗治疗，可显著改善冠状动脉通畅、左心室功能和临床预后（主要指心肌梗死复发和再缺血事件），3年后的全因死亡率治疗组为9.1%，对照组为12.2%。在ISAR-REACT 2研究中发现，阿昔单抗+肝素和仅用肝素比较，肌钙蛋白升高的患者不良事件发生率明显减少，表明在行PCI治疗的高危患者中应用阿昔单抗可以获益。

PURSUIT研究显示，行PCI患者予以埃替非巴肽180 mg/kg弹丸注射+2.0 mg/kg/min静脉维持可减少30天死亡或心肌梗死的风险（14.2% vs. 15.7%， P=0.04）。ESPRIT研究将埃替非巴肽的使用定为2次弹丸注射（180 mg/kg/min），继之以2.0 mg/kg/min静脉维持18~24小时，发现不但可以减少30天的终点事件，而且这种获益一直持续到1年后，并且大出血的发生率很低，ESPRIT研究也成为临床PCI使用埃替非巴肽的标准剂量参考。

PRISM-PLUS试验研究普通肝素+替罗非班的疗效，替罗非班的应用方法：前30分钟0.4 mg/kg/min，然后0.1 mg/kg/min静脉维持48~108小时，发现7天、30天和6个月的终点事件与对照组相比均显著减少。

虽然目前已有的临床试验表明GP IIb/IIIa受体拮抗剂在PCI术中有着良好的应用前景，尤其使高危患者受益更多（不稳定病变、临近/完全闭塞的血管、明显的血栓、慢复流现象），并且对复杂的介入操作中有帮助。但尚无成熟的治疗方案，还需要更多的临床研究及长期预后的观察。

新的抗血栓药物

Xa抑制剂（磺达肝癸钠）

磺达肝癸钠是人工合成的Xa因子抑制剂，用于PCI术中抗凝治疗还存在争议。根据OASIS 6研究结果，还不推荐磺达肝癸钠单独用于PCI术中抗凝。如果患者PCI术前已注射磺达肝癸钠，在PCI术中可以采用常规剂量的普通肝素，不会增加出血。一项小规模预试验在一组择期或急诊PCI的患者中显示，静脉推注磺达肝癸钠2.5～5 mg与普通肝素相比缺血事件相似，但出血发生率明显减少，但还需更多研究证实。

新的P2Y-12受体拮抗剂

新的二磷酸腺苷（ADP）P2Y-12受体拮抗剂Cangrelor，Ticagrelor (AZD6140)和Prasugrel的研究数据显示，三者的效果均与氯吡格雷相当，能够提供稳定的血小板抑制效果。Cangrelor在静脉4 mg/kg/min下的耐受性良好，药物的半衰期为5~9分钟，并不会在体内聚集，能够被血浆酶快速清除。血小板的功能会在口服丸剂或注射（4 mg/kg/min）60分钟后迅速恢复。

DISPERSE研究是AZD6140的第二阶段研究，与氯吡格雷相比，AZD6140能够更快的可逆，并在动脉粥样硬化患者中提供更快更稳定的血小板抑制。氯吡格雷的效果与低剂量AZD6140（每日50 mg两次）的效果相当，高水平的AZD6140 100 mg，200 mg，400 mg每日两次会产生更高效的抑制血小板聚集作用，尽管这些剂量下血小板抑制的效果无显著差异，但均超过了氯吡格雷。此类药物的耐受性良好，且作用迅速。

在JUMBO-TIMI 26研究中，Prasugrel显示了与氯吡格雷相似的效果和无差异的出血事件率。主要不良冠状动脉事件在氯吡格雷组为9.4%，在Prasugrel组为7.2%。不良事件降低率为23%，未达显著性差异。30天心肌梗死事件率在Prasugrel组为5.7%，氯吡格雷组为7.9%，也未达显著性差异。