何奔 何清 上海交通大学附属仁济医院

背景 一系列研究表明急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者冠状动脉急性闭塞至心脏透壁性坏死时间窗约为6~12小时。在发病12小时内使梗死相关动脉（IRA）再通，可以挽救濒死的缺血心肌，明显减少病死率并改善心功能。然而对于超过12小时失去早期再灌注治疗机会或溶栓治疗不成功者，晚期再开通血管一直存有争论。有学者提出的晚期开通动脉假说认为:即使晚期，IRA再通有助于防止左心室重构，改善心功能，维持梗死边缘区域电稳定性，减少恶性室性心律失常的发生，并可向其他冠状动脉血管床供血区域提供侧支循环，预防缺血事件。

这一假说虽无大规模前瞻性临床循证医学证据，但得到一些临床研究支持，逐渐形成共识。而2006年12月发表于《新英格兰医学杂志》的OAT研究对晚期开通动脉假说提出了质疑，认为晚期开通动脉不能降低终点事件发生率，反而非致死性心肌梗死有增多趋势。

OAT研究简介

该研究入选2166例心肌梗死（MI）后3~28天、造影显示IRA完全闭塞（TIMI 0~1级）的“高危“患者，即左室射血分数(LVEF)<50%（超声心动图、核素显像或左室造影）和（或）供血区较大的主要冠状动脉近端闭塞。排除标准包括心力衰竭（NYHA III-IV级）、休克、血肌酐>2.5 mg/dl(221 mmol/L)，造影显示严重左主干或三支血管病变，有静息心绞痛或运动试验有严重缺血的患者。全部患者随机入选PCI+药物治疗组（1082例）或单纯药物治疗组（1084例）。药物治疗包括阿司匹林、抗凝治疗、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂及降脂药物。在研究初期置入支架的患者噻吩吡啶类药物仅使用2~4周，研究过程中根据循证医学证据将抗血小板治疗延长至1年。主要终点为全因死亡、再次心肌梗死或NYHAIV级心力衰竭的联合终点。PCI组手术成功率87%，药物治疗组27例（3%）在30天内、另63例（6%）在30天后转到PCI组。1年后造影随访PCI成功的患者中83%IRA仍通畅，而药物治疗组仅25%再通。两组平均随访3年（1059 ± 11天），联合终点无显著差异（PCI组17.2% vs. 药物治疗组15.6%，P=0.20）。但开通IRA的PCI组患者再发非致死性心肌梗死的风险增加（P=0.08）。研究者认为：对病情稳定、存在高危因素的IRA闭塞者，于MI后3~28天（中位数8天）行PCI，平均随访3年，长期疗效并不优于药物治疗，与药物治疗相比PCI有增加再梗死趋势。

OAT研究引发的争论

焦点之一：入选标准和排除标准是否符合真实世界？

OAT研究所入选的患者超过80%为冠状动脉单支病变闭塞，剩余18%为双支病变（PCI组192/1074，药物组191/1075）。而且大约90%闭塞已有侧支循环形成和70%存在大量存活心肌，90%患者无或仅有轻度心肌缺血。这类患者由于IRA已闭塞，该血管不再有发生急性冠状动脉综合征事件的危险，同时又有良好的侧支循环保护，其危险分层自然是大大降低。而真正高危的可能从PCI中获益更多的患者被排除在外，包括左主干病变、三支病变、休克、严重心绞痛、严重心力衰竭和肾功能不全。这与真实世界显然大相径庭！

此外入选患者年龄全部<70岁。世界卫生组织《2006年世界卫生报告》显示中国人均寿命平均达72岁，美英法德四国人均寿命分别已达78岁、79岁、80岁、79岁，因此真实世界中>70岁的患者人群可能更为庞大，冠心病发病率更高。由此可见OAT研究设计与真实世界并不完全相符，并不具备代表性。当然任何一项临床研究难免存在一定的局限性，苛求完美是不现实的，但对于我们来说不能单凭某一大型临床研究而武断定论。我们需要的是进行涉及复杂病变，更广泛人群的随机临床试验深入探讨这一课题。

焦点之二：PCI是非致死性心肌梗死风险增加的罪魁祸首吗？研究中PCI是否真正发挥其疗效？

作者对于OAT研究结果给出的解释是完全闭塞性病变PCI后由于可迅速提供血流的侧支循环暂时或永久关闭，如果开通的血管再次闭塞时这些侧支小血管就不会迅速开放提供血供。这样的解释仅为一家之言，无临床或实验室依据，很难让人信服。与此同时在研究中药物治疗已经最优化了，相反PCI治疗是否达到最佳疗效了呢？我们认为在OAT研究中PCI并未真正发挥其疗效，究其原因可能包括以下方面：

（1）择期PCI开通IRA的最佳时机和手术操作技巧对PCI的影响。AMI后多长时间开通IRA疗效最佳，仍存在争议。有关NSTE-ACS的近期荟萃分析（包括RITA3\FRISCII\ICTUS等研究）显示早期介入治疗和择期介入治疗无明显差异。2007年ESC指南推荐中高危患者早期（72小时）行PCI或CABG术，非中高危患者不推荐有创检查。根据上述临床实践和指南，过早的PCI可能会影响患者的疗效甚至预后。然而OAT研究中入选的绝大多数为中低危患者。PCI组是在AMI后3~28天(平均8天)开通血管，其中1/4患者在5天内完成PCI。其中72%的患者使用了血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的基础上，只有82%的患者获得了TIMI 3级血流，远低于AMI急诊PCI近95%的水平。这意味着18%的患者PCI后由于远端血栓栓塞或再灌注损伤出现了无复流或慢血流现象，从而抵消在最佳时机PCI本身应该获得的益处。此外术者采用的操作策略、使用的器械、术者本身操作水平技巧高低和PCI能否取得最佳疗效密切相关，而药物组则不存在这一问题。

(2) b受体阻滞剂会掩盖PCI的临床疗效吗？Hillis等认为急性心肌梗死患者长期使用β受体阻滞剂可明显降低远期死亡率，尤其是高龄、大面积梗死、血管近端梗死、复杂室性心律失常和左室功能不全的高危患者。那么对于OAT研究入选的低危患者同样有益并可能抵消了PCI开通IRA的益处。但也有不同意见认为那些β受体阻滞剂降低心肌梗死远期死亡率的试验是在未常规应用阿司匹林、他汀类药物、抗血栓和ACEI药物时代进行的且样本量不大。虽然目前指南中推荐长期使用β受体阻滞剂，但其益处究竟有多大还不清楚。

（3）大量使用裸金属支架（BMS）对PCI的影响。OAT研究中PCI组入选的病例绝大多用的是BMS而非药物洗脱支架（DES），BMS再狭窄率明显多于DES，再发心绞痛和心肌梗死的几率高，尤其是糖尿病患者应优先考虑DES。在研究中BMS占92%，仅8%为DES，而PCI组的糖尿病患者占18%，推算至少有50%糖尿病患者置入的是BMS。这同样可能影响到PCI的疗效，不能反映当前药物支架时代的真实情况。

（4）PCI对缓解症状、改善生活质量的作用不容忽视。OAT研究中，PCI+药物治疗组2年内临床症状明显改善，心绞痛发生率明显低于对照组。虽然3年以后两组没有明显差异，那是因为入选均是中低危患者，有理由相信对于顽固心绞痛、心力衰竭、恶性室性心律失常的患者改善将更明显。同时非 PCI组在AMI 30天内有3%，30天后又有6%的患者交叉到了PCI组，推测可能是药物治疗效果不佳而致。此外，入选及排除标准和OAT研究相同的TOSCA-2告诉我们PCI可以改善左心室的重构。

（5）对于未形成有效侧支循环的IRA做PCI或合并多支病变效果又如何呢？Wong指出在临床上存在大量IRA未形成有效侧支循环的患者，更适合检验晚期开通动脉假说。OAT研究中这部分患者占18%，对于这类患者晚期开通IRA效果如何，研究未就此进行亚组分析。很多IRA合并其他冠状动脉分支严重狭窄，开通IRA后自身冠状动脉灌注压提高可以通过侧支循环提高其他分支远端的灌注压，改善血液供应，避免临床事件发生。而OAT研究剔除了这部分患者后明显削弱了PCI的疗效，结果不可避免产生偏差。

(6) OAT研究中的PCI战略对预后的影响：OAT研究中三支血管严重病变被排除，入选患者中80%有一支以上的病变，不论介入组还是保守组均允许对非梗死相关动脉进行干预，约有35%两支血管病变的患者进行了非IRA的PCI。这些因素都可能使得梗死相关动脉PCI组的疗效被低估。
管窥之见

综上所述， OAT研究是一个评估低危（单支病变、侧支良好、症状轻微）AMI患者治疗策略的临床研究，不宜无限扩大其适应证。OAT研究告诉我们对于低危患者不推荐对闭塞的IRA进行开通而应该强化长期药物治疗。然而，应该特别指出的是，不开通IRA并不等于不建议心肌梗死后的患者进行冠状动脉造影。对于中高危患者则应该在强化药物治疗基础上选择合适的时机对闭塞IRA行 PCI治疗，以降低PCI危险，改善临床症状，改善预后。当然如何选择时机，不同病变、不同亚组人群还需要进一步临床研究分析。而顽固心绞痛伴ST段动态改变，心力衰竭，严重心律失常和血流动力学不稳定患者应尽早行PCI以挽救生命。
（参考文献备索）

胡大一评论：

OAT试验显著影响了ACC/AHA ST抬高急性心肌梗死治疗指南。任何一项研究都有明确的入选和排除标准，我们应积极接受OAT的正面影响，应更好提高早期开通梗死相关动脉的效率。对于延迟到达医院的患者，应认真评估存活心肌和缺血心肌，视风险决定干预方案。医生决定是否对延迟到达的患者行PCI应考虑PCI对患者获益的影响，针对目前国内现状和呼吁，应首先考虑哪些患者无需介入而把疾病治好。