早期血糖干预，全面血管获益 鉴于糖代谢异常与心血管疾病之间的密切关系，心血管科医生和内分泌科医生应该共同担负血糖管理之重任。在第三届东方心脏病学会议期间，心血管科专家钱菊英教授与内分泌科专家邹大进教授共同探讨了心血管疾病综合防治的重要因素——早期血糖干预。

ACE试验引领中国冠心病合并高血糖管理进入干预研究阶段

形势严峻，证据充分
   Haffner SM等研究发现，与发生过心肌梗死的非糖尿病患者相比，未发生过心肌梗死的糖尿病患者其心肌梗死发生率相近（18.8%vs. 20.2%），鉴于此，AHA（美国心脏协会）于1999年提出“糖尿病就是心血管疾病”（Diabetes is a cardiovascular disease）！
 
    继欧洲心脏调查揭示出糖代谢异常在冠心病患者中普遍存在后，2005年由胡大一教授牵头在中国人群中开展了类似的调查——中国心脏调查纳入国内7个城市52所医院的3513例冠心病患者，结果表明，近80%冠心病患者合并糖代谢异常。中国心脏调查同时暴露出目前临床工作中存在的问题：心血管科医生往往只关注空腹血糖，然而研究发现，如果不进行OGTT，将有81%的糖尿病患者和87%的糖尿病前期患者被漏诊，这意味着，仅进行空腹血糖检测可以发现9.9%的糖代谢异常患者，事实上这一比例高达64.2%（图1）。

    越来越多的研究证实，与空腹血糖相比，餐后血糖与心血管疾病之间的关系更加密切。针对欧洲人群的DECODE研究（n=28 549）显示，餐后2小时血糖与CVD死亡风险呈正相关，1年后，在亚洲人群中开展的DECODA研究（n=6817）进一步证实了这一结果——空腹血糖对心血管事件的预测依赖于餐后血糖。
 
直面挑战，探索未知 
    对于降低餐后血糖能否切实减少心血管事件的发生风险，目前尚无来自临床干预研究的有力证据，令人期待的是，于2008年10月25日在第19届长城国际心脏病学术大会期间正式启动的ACE研究将回答这一问题。这项大规模、前瞻性、随机、双盲、干预研究由试验中心（牛津大学糖尿病试验中心独立协调）与医药公司（拜耳医药保健有限公司资助）共同合作来完成，而且，ACE研究体现出两个学科之间的协作——由Rury Holman教授（英国牛津糖尿病试验中心）、潘长玉教授（中国人民解放军总医院）、胡大一教授（北京大学人民医院）共同担任联合主席。 
    ACE研究的受试者为冠心病合并糖耐量异常（IGT）的人群，值得一提的是，7500例受试者将全部来自中国大陆和香港地区的150个心血管研究中心。除接受优化心血管疾病治疗外，受试者遵循“小剂量开始，逐渐加量”的给药方式，随机接受阿卡波糖（50 mg tid）或安慰剂。主要复合心血管终点被定义为随机化后首次发生以下事件的时间：心血管死亡（包括猝死）、心脏停搏后复苏、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性卒中，次级终点事件为新发生的糖尿病及全因死亡，预计可分析主要终点事件达910例以上。
 
延伸证据，意义深远 
    ACE研究将探讨采用阿卡波糖早期干预血糖能否减少心血管事件的发生（心血管疾病一级预防），能否预防糖尿病的发生（糖尿病二级预防）。对于降低餐后血糖与心血管收益之间的关系，以此为二级终点的STOP-NIDDM研究仅提供了线索，而以此作为主要终点的ACE研究将延伸这一证据链。联合主席之一Rury Holman教授如此评价ACE研究的意义：“如果ACE研究结果具有临床意义，它将影响全世界范围内的心血管疾病和糖尿病前期的治疗策略”。 对于ACE研究采用阿卡波糖的原因，可以从以下两方面来理解：

理论基础　
    在IGT人群中开展的STOP-NIDDM研究结果显示，阿卡波糖使2型糖尿病发生相对风险下降36%（P=0.0003）。次级终点分析显示，与安慰剂相比，阿卡波糖使心肌梗死发生相对风险下降91%（P=0.02），使任一心血管事件相对风险下降49%（P=0.03）。在2型糖尿病患者中进行的MeRIA荟萃分析也提示阿卡波糖具有心血管保护效应：阿卡波糖使心肌梗死发生相对风险下降64%（P=0.006），使任何心血管事件发生风险减少35%（P=0.012）。

现实基础　
    与西方人群不同，中国人饮食结构以碳水化合物为主，而阿卡波糖正是通过延缓碳水化合物在肠道的吸收来发挥作用，这使其更适用于中国人群。而且，在中国上市10余年来，中国医生对其临床应用已经积累了丰富的临床经验。

血糖干预与心血管获益的世纪之争：解读ACC/ADA/AHA联合声明
 
干预时机决定心血管获益
     相继开启的ADVANCE、VADT、ACCORD研究均令人失望地未发现强化血糖控制可以明显减少心血管事件风险，而且，ACCORD研究甚至显示血糖干预使心血管风险及死亡风险增加。为了消除由此带来的困惑，美国心脏病学学会（AHA）、美国心脏协会（ACC）、美国糖尿病协会（ADA）于2009年伊始联合发表声明，对上述三项研究结果进行了深入的诠释。 对于强化血糖控制未获得预期心血管获益的原因，指南指出，三项研究的受试者年龄较大（平均60~66岁），糖尿病病程较长（平均8~11.5年），而且很多患者有明确的心血管病史或合并多种心血管危险因素。VADT研究显示，心血管事件风险与血糖干预时机之间呈线性相关（P=0.0001）：在糖尿病病程初期，强化治疗能够降低心血管事件发生风险；而在糖尿病病程后期，强化治疗则可能增加心血管风险。因此，在2型糖尿病早期进行血糖干预可能获得显著的心血管收益。
 
把握血糖干预最佳时机
     2002年发表于《Diabetes Care》的一项研究对30~55岁的健康女性随访20年，结果发现，早在糖尿病诊断之前心血管疾病发生风险即明显增加，与研究期间一直未发生糖尿病者相比，糖尿病患者在明确诊断的15年前其心血管疾病相对风险比已达2.4，而在糖尿病诊断前10年内，心血管风险与已确诊患者相近。由此可见，在糖尿病发生后方进行干预为时已晚（图2）。 研究证明，中国人糖代谢异常以IGT为主，且 IGT与心血管风险休戚相关。在日本人群中进行的Funagata研究经过平均7年的随访发现，IGT及糖尿病患者的心血管累积生存率均显著低于糖代谢正常（NGT）者，而空腹血糖受损（IFG）者的心血管累积生存率与NGT者相近。GAMI研究也证实，与NGT者相比，IGT者的心力衰竭、再梗死、卒中、死亡发生率均增加2~3倍（P均=0.003）。

早期干预血糖使心血管获益的证据
    大庆研究证实，对IGT人群给予生活方式干预20年后，糖尿病累积发病率由93%显著下降至80%，而且，很重要的是，全因死亡率和心血管死亡率也出现明显的下降趋势，尽管由于病例数少使得心血管收益并无统计学差异，但是早期干预能够降低心血管及死亡风险的作用可见一斑（图3）。 具有里程碑意义的UKPDS研究同样彰显早期血糖干预的重要性和必要性。在1997年干预研究结束后，所有生存的患者随即进入为期10年的后续随访研究。结果显示，在后续随访开始1年后，两组HbA1c水平即非常接近，尽管如此，糖尿病患者仍然能够从早期血糖干预中获益：后续随访8.6年后，强化降糖治疗使任何糖尿病相关终点减少9%（P=0.04），使微血管病变发生风险相对下降24%（P=0.001），使心肌梗死风险相对减少15%（P=0.014），使全因死亡率相对减少13%（P=0.007）。UKPDS之所以能得到与ACCORD研究截然不同的结果，最主要是得益于其较早的干预时机，UKPDS研究者Gore MO与McGuire DK教授也告诫我们——糖尿病患者预防大血管病变的关键是早期干预，尤其是在明显的心血管疾病症状发生之前。

“糖尿病是冠心病的等危症”，糖代谢异常与心血管疾病之间的密切关系已经毋庸置疑，目前亟待解决的问题是“血糖干预与心血管风险减少之间是否存在因果关系”，对此，我们期待ACE研究能完成这一使命，成为继UKPDS研究之后的又一项具有里程碑意义的循证探索。 
 

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