编者按：21世纪以来，全球心血管领域遭遇前所未有的挑战，高血压、肥胖和2型糖尿病发病率持续攀升，我国心血管病患者达2.9亿，其中高血压患者2.7亿，卒中患者至少700万，每5个成人中有1名患心血管病。众多心血管危险因素导致动脉粥样硬化，将动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）管理上升到前所未有的高度。为帮助更多临床医生了解国际先进理念，中国心血管健康联盟特举办“ASCVD国际交流互助项目——外籍专家交流巡讲会”，邀请国际讲者分享国际上最新管理经验。9月4~10日，美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院Preston Mason教授在上海、西安、沈阳、济南及广州与广大学者分享了他汀抗动脉粥样硬化机制的生物学见解。

    美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院  Preston Mason教授

    ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管病指南推荐，预防心血管病的主要目标包括血压＜140/85 mm Hg，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＜1.8 mmol/L（70 mg/dl），糖化血红蛋白＜7%。研究显示，总胆固醇水平升高与10年冠心病死亡率上升显著相关，降低胆固醇水平可显著降低主要冠状动脉事件、卒中和主要血管事件的发生率。5项纳入39 612例受试者和8253例事件的研究显示，积极进行他汀类药物治疗有助于进一步减少心血管事件。

    他汀类药物在降脂基础上还兼顾抗炎多效性

    相关药物中，他汀类药物的主要获益包括降低乳糜微粒和LDL-C水平，恢复内皮功能、抗炎以及减少血栓形成，成为预防心血管病的必备药物之一。降脂方面，ASAP研究显示，阿托伐他汀80 mg治疗可逆转家族性高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化；REVERSAL研究结果发现，高强度阿托伐他汀可显著降低动脉粥样硬化体积。他汀还有除降脂之外的多效性，多项研究显示，阿托伐他汀可降低炎症标志物——C反应蛋白的水平，而大剂量他汀降幅更明显，在MIRACL，PROVE-IT研究中，针对ACS患者，80 mg阿托伐他汀可将基线CRP水平分别降低达83%及89%之多。值得一提的是，在众多调脂药物中，仅阿托伐他汀可同时降低C反应蛋白和LDL-C水平。依折麦布则并不能降低CRP水平，最近的IMPROVE-IT研究7年绝对风险仅减少2%，FDA也拒绝了依折麦布用于减少心血管事件的适应证，这也是大家值得思考的。

    相比其他调脂药物阿托伐他汀临床获益显著

    近20年研究发现，他汀可显著降低1~5期慢性肾病（CKD）患者全因死亡率和心血管死亡率。对糖尿病伴CKD患者用不同剂量他汀治疗随访6年后发现，相比阿托伐他汀10 mg治疗，阿托伐他汀80 mg可使主要心血管事件相对风险降低35%，而SHARP研究中，依折麦布/辛伐他汀对肾脏预后并无影响，PLANET研究中，瑞舒伐他汀甚至引起肾功能下降，这极有可能是由于化学结构差异造成的。美国肾脏基金会推荐，CKD伴2型糖尿病患者服用阿托伐他汀10~80 mg/d，且无需调整剂量。而对于ACS患者及稳定性冠心病患者，Mason教授则表示，无论是循证医学研究结果还是在美国的临床运用，均需要终生坚持高强度他汀治疗，而阿托伐他汀则由于其强大的证据运用最为广泛。在美国，对于ACS术后的患者均给予40~80 mg阿托伐他汀持续治疗，最新公布的ESC 急性ST段抬高型心肌梗死管理指南也推荐对于ACS患者应将最大耐受剂量的他汀作为一线治疗方案。

    阿托伐他汀多种独特机制保护血管内皮功能

    动脉粥样硬化的发生有较为复杂的机制，从脆性斑块过渡到稳定斑块的过程中，斑块中的胆固醇结晶导致炎症、内皮功能紊乱以及细胞死亡。而阿托伐他汀的肾脏和血管保护机制正是通过降低氧化应激、改善内皮功能实现的。

    正常的LDL在氧化应激作用下变为氧化LDL，引起血脂清除率下降、斑块不稳定。通过检测冠心病患者脂质氧化水平即可预测其心血管事件风险，氧化水平越高，非致死性血管事件、主要血管事件和手术风险越高。研究发现，阿托伐他汀的活性代谢产物可通过显著降低异前列腺素发挥抗炎、抗氧化作用。与其他药物相比，仅阿托伐他汀可预防亚洲人群LDL免于高血糖引起的氧化损伤。X射线衍射分析显示，阿托伐他汀可完全进入细胞膜磷脂层之下，阻断自由基通过磷脂单层传播，防止脂质氧化和脂质结构组织不利改变来阻断LDL氧化过程（图1）。

    图1. 阿托伐他汀阻断LDL氧化

    一氧化氮是血管保护的主要介质，多种心血管危险因素可导致主动脉和肾脏内皮的一氧化氮释放量下降，从而导致内皮损伤。阿托伐他汀可增加高血压伴糖尿病患者内皮一氧化氮释放，从而逆转肾小球-肾脏内皮功能障碍。

    RANTES研究发现，源自血小板的细胞因子可促进肾脏疾病和动脉粥样硬化中的单核细胞和巨噬细胞聚集，从而形成斑块（图2），而阿托伐他汀可显著降低高血压伴糖尿病模型的炎症水平。治疗4周后，能显著降低冠状动脉疾病患者的趋化因子水平。

    图2. 细胞因子促进斑块形成过程

    总结

    阿托伐他汀降低心血管风险的获益已被广泛证实并应用于临床。在有效降低LDL-C水平以外，其独立于降低LDL-C的多效性获益源自减轻炎症，抗氧化，改善内皮功能等，带来血管保护作用。在适当剂量下，阿托伐他汀可阻断甚至逆转动脉粥样硬化斑块的进展。与其他他汀不同，基于降低LDL-C之外的多效性，阿托伐他汀具有良好的安全性和肾脏获益。高强度阿托伐他汀获益则被多项研究广泛证实，指南推荐，更好降低ASCVD风险。