编者按：2021年5月15～17日，备受关注的第70届美国心脏病学会年会（ACC.21）以线上形式隆重召开。心血管合并糖尿病的治疗进展也是此次会议的重点内容之一。新型降糖药物GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）由于良好的心血管保护作用受到此次大会的关注。
当心血管疾病“遇上”糖尿病，GLP-1RA备受关注
5月16日上午心血管合并糖尿病管理的学术环节中，3位专家（来自美国中部心脏病研究所的Melissa Magwire教授、明尼苏达医科大学的Orly Vardeny教授及休斯顿大学药学院的Kim K. Birtcher教授）分别从心血管风险评估、新型降糖药物心血管获益的临床证据及心血管合并糖尿病患者药物治疗的指南推荐方面介绍了心血管合并糖尿病患者的管理。
糖尿病已成为全球威胁，心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。糖尿病患者心血管疾病风险显著增加，所以如何对糖尿病合并心血管疾病患者进行管理非常重要。GLP-1RA作为新型降糖药物，既往LEADER、SUSTAIN6和REWIND研究表明GLP-1RA在心血管疾病二级预防和一级预防中均显示出MACE获益，同时具有良好的安全性和显著降低体重。对于GLP-1RA的心血管获益机制目前考虑可能与减少动脉粥样硬化事件相关。
正是由于GLP-1RA众多心血管获益的循证证据，近几年得到了心血管及糖尿病指南的一致推荐。2019年ACC/AHA指南[1]将GLP-1RA纳入2型糖尿病（T2MD）患者进行动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防的流程，推荐对于合并有ASCVD危险因素的T2DM成人，在生活方式干预和二甲双胍降糖的基础上，可以联合GLP-1RA，以改善血糖控制和降低CVD风险。2021ADA指南[2]推荐“对于确诊ASCVD或具有ASCVD高危因素、确诊肾脏疾病的患者，应将经临床研究证实具有心血管获益的钠一葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或GLP-1RA纳入降糖治疗方案中，无论A1C水平如何”。
多项事后分析结果公布，GLP-1RA再添新证据
基于GLP-1RA在心血管领域丰富的循证证据，GLP-1RA不仅得到了国内外指南的一致推荐，而且基于LEADER研究，2020年5月14日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了利拉鲁肽注射液心血管适应症，是首个获批心血管适应症的GLP-1RA。基于SUSTAIN 6研究，NMPA亦于2021年4月27日正式批准了GLP-1RA的新型周制剂司美格鲁肽的心血管适应症，成为首个获批心血管适应症的GLP-1RA周制剂。在此次会议上，不同剂量和不同剂型的司美格鲁肽家族共有5项研究结果亮相，进一步丰富了GLP-1RA在临床应用的证据。
01、司美格鲁肽对2型糖尿病的心血管益处独立于基线二甲双胍的应用
一项针对SUSTAIN6和PIONEER6的事后分析，旨在明确司美格鲁肽对2型糖尿病的心血管益处是否独立于基线二甲双胍的应用。将SUSTAIN6和PIONEER6的合并数据根据基线是否使用二甲双胍进行分层，结果显示：
与基线使用二甲双胍组比较(n=4881，75%)，基线未使用二甲双胍组的(n=1599，25%)患者年龄较大、eGFR较低、体重较高、更多的患者接受胰岛素联合治疗、较少的患者接受磺脲类药物联合治疗。
不论基线是否使用二甲双胍，司美格鲁肽组与安慰剂组相比，糖化血红蛋白（HbA1c）和体重较基线的降低相似。
不论基线是否使用二甲双胍，司美格鲁肽组与安慰剂组相比均降低了3P-MACE (二甲双胍组/未使用二甲双胍组的风险比HR：0.70/0.88；基线使用二甲双胍和基线未使用二甲双胍相比，司美格鲁肽在降低MACE、降低心血管死亡及全因死亡结果方面均无差异(交互P分别为0.32；0.55；0.70)（图1）。
结论：司美格鲁肽对T2MD患者的心血管和代谢益处与基线是否使用二甲双胍无关。
图1.根据基线是否使用二甲双胍分组的CV结果比较
02、与其他对照药物相比，司美格鲁肽可以显著降低hsCRP
该研究分析了含高敏C反应蛋白（hsCRP）数据的司美格鲁肽系列研究(SUSTAIN 3和PIONEER 1、2、5)。纳入人群包括T2DM患者（n=2482)和T2DM合并慢性肾脏病患者（n=324）(仅PIONEER 5)，接受每周一次皮下注射或每日一次口服司美格鲁肽或对照药物(艾塞那肽、恩格列净及安慰剂)。评估HbA1c和体重的变化对司美格鲁肽对hsCRP作用的影响，研究结果显示：
所有试验中司美格鲁肽较基线显著降低hsCRP的水平。在SUSTAIN3、PIONEER1和2中，与对照药艾塞那肽、安慰剂和恩格列净相比，司美格鲁肽也显著降低了hsCRP。
司美格鲁肽对hsCRP的部分作用是由降低HbA1c(百分比:30%~39%)和降低体重(5%~35%) 所带来的，而PIONEER 5研究中HbA1c和体重的贡献更多 (HbA1c ：26%、体重：50%)。
结论：在2型糖尿病患者中，与其他对照药物相比，司美格鲁肽可以显著降低hsCRP，分析此获益可能来源于降低HbA1c和降低体重的间接作用，但也不排除司美格鲁肽的直接效应。正在进行的每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4mg SELECT试验将进一步阐明司美格鲁肽降低hsCRP的抗炎作用对心血管效应的影响。
03、对超重或肥胖患者，司美格鲁肽周制剂2.4mg可改善心血管代谢风险因素
第一项：STEP1研究结果显示，司美格鲁肽2.4mg 治疗可改善心脏代谢危险因素
STEP1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入1961例无糖尿病的超重/肥胖成人患者，接受每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4mg或安慰剂，两组均辅助生活方式干预，随访68周。主要终点为体重变化的百分比和受试者达到≥5%体重减少的比例。次要终点包括心脏代谢危险因素的改变。事后分析评估非高密度脂蛋白胆固醇的变化。
司美格鲁肽2.4mg与安慰剂相比，从基线到68周的平均体重变化分别为-14.9%vs-2.4%（估计治疗差异ETD=-12.44，P<0.0001)。与安慰剂相比，司美格鲁肽使更多受试者的体重减少≥5%(86.4% vs 31.5%；ETD=11.22，P<0.0001)。
司美格鲁肽与安慰剂相比，可改善心血管代谢风险因素:腰围(-13.54 vs -4.13cm)、收缩压(-6.16 vs -1.06mmHg)和舒张压(-2.83 vs -0.42mmHg)、甘油三酯(-22% vs -7%)、非高密度脂蛋白胆固醇(-6% vs -1%)、C反应蛋白(-53% vs -15%)和空腹血糖(-8.35 vs -0.48 mg / dL)（所有P<0.0001）
结论：与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg每周一次皮下注射治疗68周可显著降低体重，改善心血管代谢危险因素。
第二项：STEP4研究显示：持续使用司美格鲁肽2.4mg可持续改善心脏代谢危险因素
STEP4是一项撤药试验，纳入902例无糖尿病成人超重/肥胖患者，在20周的导入期治疗后，将803例完全依从每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4mg目标剂量的受试者随机分为继续使用司美格鲁肽或改用安慰剂两组，两组都给予生活方式干预，持续48周。主要终点为20~68周期间患者体重变化百分比。次要终点包括心脏代谢危险因素的改变。事后分析评估非高密度脂蛋白胆固醇的变化。
结果:
在20~68周期间，司美格鲁肽与安慰剂组体重较基线变化分别为-7.9%vs+6.9%(估计治疗差异ETD=14.8%，P<0.0001))。
与预期一样，在注射司美格鲁肽的0~20周期间，患者心脏代谢的危险因素如腰围、收缩压、甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖均得到改善。在第20~68周，继续使用司美格鲁肽可持续改善心脏代谢危险因素，但在转换成安慰剂的患者中表现则不佳。
结论: 每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg可在治疗前20周即出现心脏代谢危险因素的改善。长期持续使用司美格鲁肽可持续改善心血管代谢风险因素。
04、司美格鲁肽可改善超重或肥胖患者10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险
该项研究是STEP1的事后分析，评估每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4mg与安慰剂比较，对超重/肥胖成人患者10年ASCVD风险的影响。
STEP 1是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入无糖尿病的超重或肥胖成人患者(n= 1961)，每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂，总共随访68周，两组都辅助生活方式干预。采用美国心脏协会/美国心脏病学院(AHA/ACC)算法计算ASCVD风险(在基线和第68周进行评估的患者)，事后分析评估ASCVD风险变化。
结果:
与安慰剂组相比，司美格鲁肽组体重下降-12.44% （95% CI：-13.37~-11.51）(P< 0.0001)。
基线时，司美格鲁肽组和安慰剂组ASCVD各风险类别的受试者比例无差异：低风险(<5%~7.4%)：83.7% vs 83.3%；中高风险 (7.5%~≥20%)：16.3% vs 16.7%。第68周时，司美格鲁肽组中高危风险人群比例下降至13.8%，而安慰剂组上升至18.0%(图2)。
结论：在超重/肥胖和中/高ASCVD风险(AHA/ACC标准)的成年人中，与安慰剂相比，每周注射一次司美格鲁肽2.4 mg可使更大比例的受试者在治疗结束时被重新划分为较低的ASCVD风险类别，提示司美格鲁肽可降低ASCVD风险级别，预防ASCVD疾病的发生。
图2.司美格鲁肽组和安慰剂组从基线到68周ASCVD风险类别的变化
总结
从指南推荐到新的证据的出现，GLP-1RA不断让临床的应用更有信心，从T2DM患者到超重/肥胖的非糖尿病患者，GLP-1RA不断扩大获益人群。随着利拉鲁肽、司美格鲁肽在中国的心血管适应证的相继获批，相信未来GLP-1RA必将造福更多的患者。
参考文献：
1.J Am Coll Cardiol. 2019 Sep， 74 (10) e177–e232.
2.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1):S1-S232.
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