2021年国际糖尿病联盟（IDF）世界糖尿病地图（第10版）最新数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿（10.5%），对比2019年数据，患病人数增加7400万，增幅达16%[1]！其中，糖尿病合并心血管疾病的患者占1/3[2]。更为严重的是，较非糖尿病患者而言，糖尿病患者心血管死亡及卒中风险增加2-4倍[3]。并且，研究显示冠状动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）是2型糖尿病（T2DM患者主要死因[4]。因而，如何对糖尿病合并心血管疾病的患者进行共病管理，已然成为心内科及内分泌科医师共同关注的问题。自2013年起陆续发布的新型降糖药物的心血管结局研究（cardiovascular outcome trials，CVOTs）逐步解答了这个问题，使糖尿病管理由“以降糖为中心”到“控制血糖与改善心血管事件和死亡结局并重”的综合管理预防模式的迭代更新。随着新证据的不断涌现，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在心血管和内分泌领域的地位不断得到提升，《2019年欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究协会（ESC/EASD）糖尿病、糖尿病前期心血管疾病管理指南》[5]推荐GLP-1RA可用于合并ASCVD/心血管危险因素的T2DM患者的一线治疗；在《2022美国糖尿病诊疗标准》[6]中推荐GLP-1RA作为起始注射治疗的首选药物。在众多的CVOT研究中，SUSTAIN 6和PIONEER 6分别是司美格鲁肽注射周制剂和口服片剂的心血管结局研究（CVOT）。近期随着SUSTAIN 6和PIONEER 6联合的事后分析数据公布，又给临床和科研工作增添有价值的数据报告。本刊邀请首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授就这一系列证据进行深度梳理。
2021年国际糖尿病联盟（IDF）世界糖尿病地图（第10版）最新数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿（10.5%），对比2019年数据，患病人数增加7400万，增幅达16%[1]！其中，糖尿病合并心血管疾病的患者占1/3[2]。更为严重的是，较非糖尿病患者而言，糖尿病患者心血管死亡及卒中风险增加2-4倍[3]。并且，研究显示冠状动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）是2型糖尿病（T2DM患者主要死因[4]。因而，如何对糖尿病合并心血管疾病的患者进行共病管理，已然成为心内科及内分泌科医师共同关注的问题。自2013年起陆续发布的新型降糖药物的心血管结局研究（cardiovascular outcome trials，CVOTs）逐步解答了这个问题，使糖尿病管理由“以降糖为中心”到“控制血糖与改善心血管事件和死亡结局并重”的综合管理预防模式的迭代更新。随着新证据的不断涌现，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在心血管和内分泌领域的地位不断得到提升，《2019年欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究协会（ESC/EASD）糖尿病、糖尿病前期心血管疾病管理指南》[5]推荐GLP-1RA可用于合并ASCVD/心血管危险因素的T2DM患者的一线治疗；在《2022美国糖尿病诊疗标准》[6]中推荐GLP-1RA作为起始注射治疗的首选药物。在众多的CVOT研究中，SUSTAIN 6和PIONEER 6分别是司美格鲁肽注射周制剂和口服片剂的心血管结局研究（CVOT）。近期随着SUSTAIN 6和PIONEER 6联合的事后分析数据公布，又给临床和科研工作增添有价值的数据报告。本刊邀请首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授就这一系列证据进行深度梳理。
一、GLP-1RA研发之路，铸就创新和变革
01.立足创新：司美格鲁肽周制剂
司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，经过创新性肽链优化，促进其与白蛋白的紧密结合并抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，使其在体内半衰期延长，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性[7，8]。司美格鲁肽创新性的分子改变使其半衰期达7天，适合一周一次皮下注射[9]。
图1. 司美格鲁肽分子结构及药代动力学特征
从2013年开始的SUSTAIN系列研究也陆续证实了司美格鲁肽周制剂显著降低HbA1c、同时低血糖风险低、显著减轻体重、兼具心血管及肾脏获益等多重优势。2021年4月27日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了司美格鲁肽注射液中国上市的申请，成为我国第一个具有心血管获益的GLP-1RA周制剂。
02.突破自我：司美格鲁肽口服制剂
其实，GLP-1类似物用于治疗T2DM的治疗已经有很长的历史，但是因为肽类药物的生物特性，使其基本无法在胃肠道吸收，因而口服类药物的研发也就极其困难。而司美格鲁肽口服制剂的出现给我们带来希望。司美格鲁肽分子与吸收促进剂{Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl) Amino] Caprylate，N-[8--（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠}（SNAC）的结合大大提高了口服给药途径的生物利用度。SNAC是一种小型脂肪酸衍生物，通过使胃黏膜局部pH值升高、提高溶解度，以及减少蛋白酶降解的方式促进司美格鲁肽在胃上皮通过跨细胞形式进行吸收。最终，约1%的司美格鲁肽被吸收，其余部分在胃肠道降解[10]。
图2. 司美格鲁肽与SNAC完美结合
司美格鲁肽口服制剂的PIONEER系列研究也验证了其强效降糖、心血管的安全性和其他代谢获益。2019年司美格鲁肽口服片剂在欧美获批，成为全球第一款获批上市的口服GLP-1RA。（目前尚未在中国获得上市销售许可）
二、新益求新——司美格鲁肽再添获益“心”证据
SUSTAIN 6和PIONEER 6各自研究的具体数据分别于2016年和2019年发表于《新英格兰医学杂志》。之后SUSTAIN 6研究和PIONEER 6研究又进行了数据联合的荟萃分析，并给我们提供了新证据。为什么单独挑选这两个CVOT合并进行荟萃分析？首先，SUSTAIN 6和PIONEER 6两个研究均为探索司美格鲁肽的心血管获益及安全性的上市前CVOT研究；其次，两个研究入组人群、纳排标准以及主要终点一致；再次，两个研究中的药物主要成分均为司美格鲁肽分子，具有较高的同质性。故将SUSTAIN 6研究和PIONEER 6研究数据进行整合，可以进一步探索药物有效成分——司美格鲁肽分子对合并心血管疾病或心血管高危T2DM患者的总体作用。这些新的证据将继续为我们未来糖尿病合并心血管疾病的共病管理提供更多临床实践和科研思路。
01.司美格鲁肽显著降低T2DM患者MACE及非致死性卒中风险
2020年3月发表于Diabetes，Obesity and Metabolism的一项荟萃分析纳入SUSTAIN 6和PIONEER 6两个研究共6480例合并心血管/心血管危险因素的T2DM患者，其中，3329例患者接受司美格鲁肽治疗。主要观察终点为3点MACE事件（3P-MACE，心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中），共发生主要终点事件391例，其中司美格鲁肽组169例（3.1%），安慰剂组222例（4.2%）。研究结果显示：司美格鲁肽显著降低MACE风险和非致死性卒中风险达24%和35%。
图3. SUSTAIN 6研究和PIONEER 6研究研究荟萃分析：心血管和代谢结局及安全性
通过这项荟萃分析我们也可以看到司美格鲁肽在降低卒中风险方面的获益。《2021 美国心脏协会/美国标准协会（AHA/ASA）卒中防治指南》[11]提出“对于合并ASCVD，如缺血性卒中的T2DM患者，无论基线HbA1c水平如何，应在二甲双胍基础上使用GLP-1RA以预防未来血管事件。”考虑这可能与司美格鲁肽抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等从而抑制动脉硬化进程等[12]作用密切相关。近日，《JAMA神经病学杂志》发表观点文章表示尽管抗栓治疗、降压药物和他汀类药物是预防卒中的基石，GLP-1RA类药物则有助于在T2DM患者中进一步降低动脉粥样硬化引起的卒中的风险。这为患者制定更全面的最佳卒中预防治疗模式奠定了一定的基础[13]。
02.司美格鲁肽延长T2DM患者无CVD生命年
同年，在EASD大会上，SUSTAIN 6研究和PIONEER 6研究联合数据的荟萃分析进一步采用荟萃式队列分析的方法，通过糖尿病寿命预测(DIAL)CVD风险模型预测队列中个体患者发生CVD事件的风险。结果发现在标准治疗的基础上，司美格鲁肽可使合并CVD或者心血管风险的T2DM患者10年CVD风险降低20.0% (95%CI：6.4%-32.6%)，使无CVD生命年增加1.72 (95%CI：0.52-2.96)年。并且对于CVD风险最高（确诊CVD的患者）的患者获益最大。
图4. 司美格鲁肽延长合并CVD或者心血管风险的T2DM患者无CVD生命年
同时，该荟萃分析对于不同年龄组司美格鲁肽在标准治疗基础上增加无CVD生命年进行汇总，发现对于各个年龄分层，司美格鲁肽均可增加无CVD生命年，尤其是50-55岁的患者，在标准治疗的基础上，司美格鲁肽可使无CVD生命年增加2.91年[13]。
表1. 司美格鲁肽可延长不同年龄组患者人群的无CVD生命年
03.司美格鲁肽心血管获益独立于二甲双胍
今年在EASD大会上又公布一项SUSTAIN 6研究和PIONEER 6研究联合数据的事后分析。该荟萃分析将两个CVOT的研究人群分为基线使用二甲双胍（n=4881，75%）和不使用二甲双胍（n=1559，25%）两个亚组，旨在评估两个亚组的心血管（3-P MACE、心血管死亡、全因死亡及因心衰住院）和代谢（HbA1c和体重至基线的变化）结局以及安全性（严重不良事件和重度低血糖发作）差异。
研究结果显示：在两个亚组中，与安慰剂相比，司美格鲁肽均降低了3点MACE的风险（联合/不联合二甲双胍获得的HR分别为0.70和0.86， Pinteraction=0.36）（图A），在代谢获益方面，在两个亚组中，司美格鲁肽均显著降低HbA1c水平和体重，并且严重不良事件及低血糖发生率与安慰剂组相当（图B）[14]。
图5. 基线是否使用二甲双胍对司美格鲁肽心血管获益的影响
04.司美格鲁肽对不同TG水平的患者均可产生心血管获益
2019年一项大型的真实世界研究[14]纳入NHNAES数据库2007-2014年共9593例年龄≥20岁的具有代表性(约2.2亿人)的样本分析：发现不同甘油三酯（TG）分层10年ASCVD风险出现显出差异（P＜0.001）。
图6. 不同TG水平对ASCVD的影响
司美格鲁肽的心血管获益在不同TG水平下是否还一致且存在呢？下面的荟萃分析可以为我们提供参考答案。
对两个研究进行司美格鲁肽在不同基线甘油三酯水平(≤151、151~205、＞205 mg/dL)MACE影响的事后分析。结果显示司美格鲁肽在TG≤151mmol/L组MACE获益显著，在其他两个TG水平分组中也均见获益趋势。三组间交互P＝0.90[15]。
图7. 司美格鲁肽在不同基线TG水平均可见心血管获益
未来可期：打破旧格局，拥抱新时代
SUSTAIN 6研究和PIONEER 6研究的荟萃分析将两个数据合并，增加了样本量及结局把握度，为司美格鲁肽这一有效药物成分在人体中产生的心血管获益再添分析结果：司美格鲁肽显著降低T2DM患者MACE、卒中风险、延长无CVD生命年，且安全性较好；此外，司美格鲁肽带来的MACE获益独立于二甲双胍以及基线TG水平存在。以上的研究结果进一步提供了司美格鲁肽的心血管获益证据，为临床医师提供更多的临床实践理论。同时，该荟萃分析进一步说明了司美格鲁肽注射制剂和司美格鲁肽口服制剂心血管获益的一致性，期待未来有更多的证据，给心血管代谢患者带来更多获益。
参考文献
1.https://diabetesatlas.org/data/en/country/42/cn.html
2.Mosenzon， O.， et al.， CAPTURE: a multinational， cross-sectional study of cardiovascular disease prevalence in adults with type 2 diabetes across 13 countries. Cardiovasc Diabetol， 2021. 20(1): p. 154.
3.Shah， A.D.， et al.， Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1·9 million people. The lancet. Diabetes & endocrinology， 2015. 3(2): p. 105-113.
4.An， Y.， et al.， Cardiovascular and All-Cause Mortality Over a 23-Year Period Among Chinese With Newly Diagnosed Diabetes in the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care， 2015. 38(7): p. 1365-71.
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8.Lund， A.， F.K. Knop， and T. Vilsb?ll， Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: differences and similarities. Eur J Intern Med， 2014. 25(5): p. 407-14.
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京公网安备 11010502033353号